Spolupráce praktika a hepatologa

Chronické virové hepatitidy v ordinaci praktického lékaře

Spolupráce praktika a hepatologa

1. Doc. MUDr. Petr Husa, CSc.
2. MUDr. Libuše Husová

1. Klinika infekčních chorob, FN Brno
2. Interní gastroenterologická klinika, FN Brno

Adresa prvního autora: Doc. MUDr. Petr Husa, CSc., Klinika infekčních chorob, FN Brno, Jihlavská 20, 639 00 Brno, telefon a fax 05 4719 2221, E-mail phusa@med.muni.cz

úvod

Virové hepatitidy (VH) pronásledují člověka od nepaměti. Akutní virové hepatitidy jsou nejčastějšími jaterními onemocněními v celosvětovém měřítku a vedou k 1-2 miliónům úmrtím ročně. U některých typů je možný i chronický průběh, který se projevuje jako chronická hepatitida, jaterní cirhóza či rakovina jater. Následkem chronických forem onemocnění umírá ročně dalších několik miliónů osob. Neméně důležité jsou i ekonomické ztráty spojené s pracovní neschopností, léčbou i eventuální invalidizací. Virové hepatitidy představují tedy i začátkem 21.století velmi závažný zdravotnický problém, který se týká i naší republiky.
V současnosti je známo 6 virů, které vyvolávají VH. Označují se běžně zkratkami HAV, HBV, HCV, HDV, HEV a HGV, které pocházejí z jejich anglických názvů. Z praktického hlediska má největší význam dělení VH podle způsobu přenosu původců onemocnění (tabulka číslo 1). Enterálně přenosné VH mají relativně krátkou inkubační dobu (15-50 dní) a infekce nepřechází do chronicity. V podmínkách České republiky má z nich význam pouze VH A, protože VH E se u nás endemicky nevyskytuje a přichází do úvahy pouze jako onemocnění u cizinců nebo u našich občanů, kteří se vrátili z exotické ciziny, zejména z Indie, Pákistánu a Mexika. Mnohem větší význam mají parenterálně přenosné VH, které přicházejí s větší či menší pravděpodobností do chronicity a způsobují závažné pozdní následky onemocnění – jaterní cirhózu a hepatocelulární karcinom. Důležité jsou v našich podmínkách VH B a VH C, protože VH D se u nás prakticky nevyskytuje a význam VH G zatím zůstává nejasný. Většina hepatologických autorit nepřikládá infekci HGV větší klinickou důležitost. Infekce s parenterálním přenosem mohou mít i půlroční inkubační dobu.
Epidemiologická situace je v současnosti v oblasti virových hepatitid v České republice velmi příznivá. Je patrná stále klesající incidence VH A. Velmi stabilní je situace vzhledem k VH B a do budoucna bude tohoto onemocnění pravděpodobně dále ubývat, vzhledem k zavedení plošné vakcinace novorozenců a adolescentů od roku 2001. V současnosti je tedy jediným problémem narůstající výskyt případů VH C. Toto onemocnění je hlášeno epidemiologům pod dvěma různými diagnózami – jako akutní VH C, nebo jako nově poznaná chronická VH C. Zaleží do značné míry na přístupu hlásícího lékaře k této problematice, jakou diagnózu použije. Vzhledem k tomu, že akutní infekce HCV probíhá v drtivé většině případů zcela asymptomaticky, je skutečná akutní VH C diagnostikována jen zcela výjimečně a v naprosté většině případů jde o nově poznanou chronickou VH C. V tabulce číslo 2 jsme proto sečetli obě výše uvedené diagnózy pod jednu položku – VH C. Diagnostická kritéria pro akutní VH C nejsou jednoznačně určena, ale například ve známé německé multicentrické studii museli pacienti splňovat alespoň jednu z uvedených tří podmínek:

1. Známou nebo velmi pravděpodobnou expozici VH C v posledních 4 měsících.
2. Zachycenou sérokonverzi z negativních protilátek proti HCV (anti-HCV) do pozitivních.
3. Nejméně dvacetinásobné zvýšení aktivity alaninaminotransferázy (ALT) nad horní hranici normy, přitom potvrzený údaj o normální aktivitě ALT v průběhu 1 roku před infekcí.

Při uplatnění těchto diagnostických kritérií byla akutní VH C diagnostikována v letech 1998-2001 jen u 44 nemocných, přestože je každoročně v Německu infekce HCV nově odhalena u 12-15 tisíc lidí. Protože je epidemiologická situace v Německu a České republice velmi podobná, je jasné, že při asi osminové velikosti naší populace ve srovnání s německou, musí být akutní VH C u nás velmi vzácná.

Virová hepatitida B

Představuje jeden z velkých zdravotnických problémů v celosvětovém měřítku. Odhaduje se, že se během svého života infikují HBV více než 2 miliardy osob a že v současnosti je chronicky infikováno 350-400 miliónů lidí. Ročně umírá více než jeden milión osob na přímé následky infekce HBV - jaterní cirhózu, hepatocelulární karcinom nebo fulminantní hepatitidu. Proto je VH B celosvětově devátou nejčastější příčinou smrti. Toto onemocnění je časté především v rozvojových zemích s největším populačním přírůstkem. Virus se přenáší především krví, ale je přítomen i ve spermatu, vaginálních sekretech a v malé koncentraci i ve slinách a moči. V rozvinutých zemích, včetně České republiky, se vyšetřují dárci krve a krevní produkty, očkují se rizikové skupiny obyvatelstva nebo je zavedena plošná vakcinace obyvatelstva, a používá se jen jednorázová injekční technika. Proto zde vzrůstá význam přenosu infekce sexuálním stykem, tetováním, piercingem a společným používáním injekčních jehel a stříkaček mezi injekčními uživateli drog (IUD). Proto představují v těchto zemích IUD a promiskuitní osoby hlavní rizikové skupiny obyvatelstva. Podle posledních sérologických přehledů je v České republice prevalence osob chronicky infikovaných HBV 0,6 % a ročně je dokumentováno zhruba 500 případů akutní VH B.

Klinický obraz virové hepatitidy B

Inkubační doba tohoto onemocnění se udává mezi 30 a 180 dny, s maximem mezi 2 a 3 měsíci. V prodromálním stadiu převládají „chřipkové“ příznaky – únava , subfebrilie, bolesti hlavy, svalů a kloubů. Ikterický průběh vlastního onemocnění je v dětském věku poměrně vzácný (pod 10 % případů u dětí pod 5 let věku), v dospělosti častější (30-50 %). Fulminantní VH B, s rychlým rozvojem jaterního selhání a vysokou mortalitou, je poměrně vzácná (pod 1 %). Poměrně častý je protrahovaný průběh s nutností až několikaměsíční hospitalizace. Pravděpodobnost přechodu do chronicity je nejvyšší u novorozenců infikovaných vertikálně od matky (nad 90 %), stále vysoká v dětském věku (30-40 %) a nízká v dospělosti – tradičně se udávala mezi 5 a 10 %, podle našich současných zkušeností je bližší pravdě interval 1-5 %. Na následky chronické infekce HBV, jaterní cirhózu a hepatocelulární karcinom, umírá 15-25 % chronicky infikovaných osob.

Diagnostika virové hepatitidy B

Pro diagnostiku akutní VH B má největší význam průkaz anti-HBc IgM protilátek, v naprosté většině případů se současnou pozitivitou HBsAg („australského“ antigenu). V minulosti se předpokládalo, že nutným projevem množení viru je přítomnost HBeAg v séru. Postupně se však zjistilo, že významná část nemocných je infikována mutantami viru, které tento antigen netvoří, a přesto se množí a jsou plně virulentní. V některých geografických oblastech tyto HBeAg-mínus mutanty převládají (Středozemí), u nás jsou zatím méně časté. Nemocní s akutní i chronickou hepatitidou vyvolanou touto mutantou mají negativní HBeAg, pozitivní HBsAg, nukleovou kyselinu viru (HBV DNA) a anti-HBe. Pokud přejde do chronicity nemocný infikovaný tzv. „divokým“ typem (wild type) viru, který je schopen tvorby HBeAg, jsou možné dvě různě závažné formy onemocnění:

1. Nosičství HBsAg. Jde o častější a příznivější situaci, kdy nemocný má v séru pozitivní HBsAg a anti-HBe (HBeAg, HBV DNA jsou negativní), aktivita ALT je většinou normální nebo jen mírně zvýšená a histologický nález je také většinou téměř normální.
2. Chronická hepatitida B s pokračující virovou replikací. Jediným sérologickým rozlišením oproti akutní VH B je ve většině případů nepřítomnost protilátek anti-HBc IgM u chronické VH B. Přetrvává HBsAg, HBeAg, HBV DNA pozitivita, výrazná elevace ALT a jsou významné zánětlivé a později i fibrotické změny v jaterním histologickém nálezu.

Léčba virové hepatitidy B

Léčba akutní VH B je pouze symptomatická a probíhá za hospitalizace na infekčních odděleních a klinikách.
Až do začátku roku 2001 byl alfa-interferon (IFN) jediným dostupným lékem pro léčbu chronické virové hepatitidy B v České republice. Od tohoto data představuje alternativu léčby podávání lamivudinu. Pro léčbu chronické VH B používáme alfa-IFN v dávce 5–10 miliónů jednotek (MU) třikrát týdně po dobu šesti měsíců, nebo denně po dobu 4 měsíců. Alfa-IFN je účinným prostředkem pro léčbu nemocných s chronickou virovou hepatitidou B, HBeAg pozitivní. Léčba vede ke klinické a virologické remisi onemocnění u 30-40 % léčených. Virologická odpověď dobře koreluje s biochemickým, histologickým a klinickým zlepšením.
Lamivudin patří mezi nukleosidová analoga. Při léčbě dospělých pacientů s chronickou VH B se používá 100 mg lamivudinu v jedné denní dávce. V pediatrické praxi je doporučena dávka 3 mg/kg/den, maximálně však opět 100 mg denně. Pro léčbu chronické hepatitidy B máme tedy v současnosti k dispozici dva účinné preparáty- alfa-IFN a lamivudin. V odborné veřejnosti nyní probíhají živé diskuse o tom, který z těchto preparátů je lékem první volby. U pacientů dosud neléčených alfa-IFN jsou výsledky terapie oběma preparáty zhruba stejné, proto je jednoznačné doporučení obtížné. Naproti tomu má lamivudin jednoznačně přednost u nemocných, u kterých nevedla léčba alfa-IFN k požadovanému efektu, nebo u kterých není možné podávat alfa-IFN pro příliš pokročilé jaterní onemocnění. Výsledky dosud publikovaných studií ukazují, že léčba lamivudinem může u významné části nemocných s jaterní cirhózou zlepšit jaterní funkce. Ukazuje se, že podávání lamivudinu před transplantací a kombinace lamivudinu a hyperimunního gamaglobulinu po transplantaci jater signifikantně redukuje riziko rekurence hepatitidy B ve štěpu a je v současnosti nejúčinnější dostupnou metodou prevence reinfekce. Lamivudin je v současnosti lékem volby i u infekce HBeAg-mínus mutantním typem viru. Zvláštní indikace pro podání lamivudinu představují těhotné ženy s chronickou hepatitidou B s velmi vysokou virémií, u kterých kombinace pasivní a aktivní imunizace neodstraňuje zcela riziko přenosu infekce na dítě, a vysoce viremičtí zdravotníci, z kterých by se jinak mohla přenést infekce HBV na jejich pacienty. Významná je léčba lamivudinem i u imunosuprimovaných pacientů s VH B v anamnéze jako profylaxe akutní exacerbace virové replikace.
Léčba alfa-IFN i lamivudinem, někdy i kombinací obou těchto preparátů, probíhá v jaterních poradnách infekčních, gastroenterologických nebo interních oddělení a klinik a je v naprosté většině případů ambulantní.

Aktivní a pasivní imunizace proti hepatitidě B

Běžně k dispozici je rekombinantní vakcína proti HBV pro aktivní imunizaci. Hyperimunní imunoglobulin se používá u novorozenců infikovaných matek, při poranění neimunní osoby injekční jehlou či jiným předmětem kontaminovaným krví osoby s VH B a po transplantacích u osob chronicky infikovaných HBV.

Virová hepatitida C

Virová hepatitida C představuje závažný globální zdravotnický problém. Odhady hovoří asi o 3 % chronicky infikovaných osob v celosvětovém měřítku. V absolutních číslech to představuje 150-180 miliónů nemocných, přičemž zhruba 4 milióny žijí v USA, 5 miliónů v západní Evropě a 2 milióny v Japonsku. Prevalence onemocnění v České republice není dosud známa, ale odhadem je každý dvoustý až stý občan České republiky chronicky infikován HCV. Incidence nově odhalených případů infekce HCV v naší republice je uvedena v tabulce číslo 2.
V rozvinutých státech světa je virus hepatitidy C zodpovědný asi za 20 % akutních hepatitid, 70 % chronických hepatitid, 40 % cirhóz, 60 % hepatocelulárních karcinomů a indikací ke zhruba třetině transplantací jater. Všechna tato čísla ukazují na mimořádný význam VH C.
Virus se přenáší především krví, proto se před zavedením rutinního testování dárců krve většina osob infikovala transfúzemi krve či krevních derivátů. To platí především pro hemofiliky a pacienty na hemodialýzách. Ve vyspělých státech světa ztratila tato cesta přenosu infekce v současnosti na významu a nejohroženější skupinou jsou jednoznačně IUD, kteří si navzájem půjčují injekční stříkačky a jehly. Rizikové aktivity představují i tetováž a piercing, pokud nejsou prováděny za aseptických kautel. Možný je i přenos infekce sexuálním stykem, ale je mnohem méně častý než u VH B. Rovněž vertikální přenos z matky na dítě je velmi vzácný a pravděpodobnost infikování dítěte během porodu je nižší než 6 %. Na rozdíl od VH B se proto dosud nedělá, ani neplánuje v budoucnu, rutinní testování těhotných žen na přítomnost infekce HCV. Virus není navíc obsažen ani v mateřském mléce, proto se matkám s chronickou VH C nezakazuje kojení. Při současné infekci HCV a HIV je hladina HCV výrazně vyšší než u nemocných bez imunodeficitu, a proto je přenos infekce sexuálně i vertikálně mnohem pravděpodobnější. HCV je mnohem méně kontaginóznější než HBV, proto je při poranění zdravotnického personálu (píchnutí použitou jehlou, poranění chirurgickým nástrojem, kontaminace spojivky apod.) pravděpodobnost přenosu infekce velmi malá. V americké literatuře se nikdy v této souvislosti hovoří o „pravidlu tří“, které zjednodušeně odhaduje pravděpodobnost přenosu infekce nejtypičtějších parenterálně přenosných virových infekcí. Po jednorázovém poranění nástrojem kontaminovaným krví infikovaného pacienta je riziko přenosu HBV 30 %, HCV 3 % a HIV 0,3 %. Podle jiných zdrojů je toto nebezpečí u HCV ještě nižší - kolem 1 %. Na druhé straně neexistuje možnost specifické profylaxe po takové expozici. I při nejpečlivější epidemiologické anamnéze zůstává až u poloviny infikovaných cesta přenosu infekce HCV neznámá.

Klinický obraz virové hepatitidy C

Inkubační doba VH C se udává v rozmezí 15 až 180 dní, s maximem mezi 5 a 12 týdny. Akutní VH C probíhá převážně aniktericky, často zcela asymptomaticky, a proto ve většině případů uniká pozornosti. Pravděpodobnost přechodu infekce do chronicity je 70-90 %. Onemocnění potom velmi pozvolně progreduje ze stádia chronické hepatitidy do jaterní cirhózy. Rychlost progrese do cirhózy je ovlivněna věkem (rychlejší přechod při infikování ve vyšším věku), abusem alkoholu a při koinfekci s HBV či HIV. V každém případě to trvá většinou několik desetiletí, než se pacient dostane do terminálních stadií choroby.

Diagnostika hepatitidy C

Základem je průkaz protilátek anti-HCV. V případě pozitivity anti-HCV je nutné doplnit vyšetření přítomnosti nukleové kyseliny viru (HCV RNA) v séru. Přitom mohou nastat dvě možnosti:

1. Pozitivita anti-HCV i HCV RNA. Nejčastěji jde o nemocného s chronickou hepatitidou C, méně často o akutní VH C.
2. Pozitivita anti-HCV a negativita HCV RNA. Mnohem méně častý nález, který lze interpretovat jako stav po akutní VH C, která nepřešla do chronicity, nebo jde o pacienta vyléčeného z chronické VH C (spontánní úzdrava bez antivirové terapie je u chronické VH C velmi nepravděpodobná).

Léčba hepatitidy C

Akutní VH C se většinou léčí stejně jako ostatní akutní virové hepatitidy, tedy pouze symptomaticky za hospitalizace na infekčních odděleních a klinikách. Někteří autoři doporučují v akutním stadiu denní podávání poměrně vysokých dávek alfa-IFN ve snaze zabránit přechodu infekce do chronicity. Výsledky těchto pokusů se navzájem významně liší podle toho, podle jakých kritérií byla stanovena diagnóza akutní VH C. Vesměs se také jedná jen o malé soubory nemocných.
Standardem léčby chronické VH C je v současnosti kombinace alfa-IFN a ribavirinu. Při hodnocení úspěšnosti terapie si všímáme parametrů virologických (nukleové kyseliny viru - HCV RNA - v séru), biochemických (sérové aktivity ALT) a histologických (aktivity a pokročilosti jaterního zánětu). Podle výsledků uvedených vyšetření potom mluvíme o odpovědi virologické (vymizení HCV RNA ze séra), biochemické (normalizaci ALT) a histologické (signifikantní redukci parametrů zánětu a fibrózy). Hodnocení úspěšnosti léčby významně závisí na okamžiku, ve kterém tento efekt posuzujeme. Podle toho rozlišujeme odpověď v době ukončení podávání antivirových preparátů („end of treatment response“ – ETR) a setrvalou odpověď („sustained response“ - SR) hodnocenou s odstupem 24 týdnů od skončení léčby. Odpověď v době ukončení léčby je vždy výrazně lepší než odpověď setrvalá, protože významná část původně úspěšných pacientů po skončení léčby virologicky (znovuobjevením HCV RNA v séru) a biochemicky (opětovným vzestupem ALT) relabuje. Podle výsledku léčby potom pacienty rozdělujeme na ty s trvalou odpovědí (odpovídající, respondery), s iniciální odpovědí a následným relapsem (relabující) a bez iniciální a tedy i trvalé odpovědi (neodpovídající, non- respondery). U některých nemocných dojde po začátku léčby k negativizaci HCV RNA v séru a normalizaci aktivity ALT, ale ještě v průběhu antivirové léčby se znovu objeví HCV RNA v séru a stoupne aktivita ALT. Tento stav se označuje anglickým termínem breakthrough (průlom) a je vysvětlován vyselektováním subtypu viru, který je rezistentní na alfa-IFN.
Mezinárodní konsensuální konference, kterou uspořádala Evropská asociace pro studium jater (EASL) v únoru 1999 v Paříži, doporučila léčit všechny nemocné s chronickou VH C kombinací alfa-IFN a ribavirinu, pokud u nich nejsou uvedené preparáty kontraindikovány a nejedná se o aktivní narkomany či alkoholiky. Kontraindikace alfa-IFN jsou uvedeny v tabulce číslo 3 a ribavirinu v tabulce číslo 4. Pacienti jsou léčeni 6 měsíců, potom je stanovena HCV RNA v séru, a pokud je HCV RNA negativní, v léčbě se pokračuje dalších 6 měsíců. V opačném případě léčba po prvních šesti měsících končí.
Léčba chronické VH C patří do rukou zkušeného hepatologa na infekčních, gastroenterologických nebo interních pracovištích.

Pegylovaný IFN

Pegylovaný IFN (PEG-IFN) je depotní formou alfa-IFN, která vzniká vazbou polyetylénglykolu (PEG) na molekulu alfa-IFN. PEG je netoxický, ve vodě rozpustný polymer, který je schopen kovalentní vazby s různými proteiny. Pegylace prodlužuje přítomnost proteinů v organismu snížením jejich vylučování ledvinami a degradace proteolýzou. Zároveň snižuje antigenicitu proteinu, zvyšuje jeho rozpustnost, tepelnou a chemickou stabilitu. PEG-IFN má asi desetkrát prodloužený plazmatický poločas oproti normálnímu IFN (zhruba 40 hodin versus 4 hodiny), a proto ho lze podávat jen jedenkrát týdně.
V PEG- IFN alfa-2a je PEG rozvětvený a molekulová hmotnost tohoto preparátu je vyšší (40 kD) a je metabolizován hlavně játry. Tato forma PEG-IFN se pomaleji absorbuje (účinné koncentrace je dosaženo za 3-8 hodin, ale maximální až asi za 80 hodin), má asi stokrát zpomalenou eliminaci ledvinami a prodloužený plazmatický poločas oproti „klasickému“ IFN alfa-2a. Terapeutické hladiny PEG-IFN alfa-2a přetrvávají až 168 hodin. Výhodou je možnost podávání standardní dávky 180 mg jednou týdně u všech pacientů. Není nutné dávku redukovat v případě renální nedostatečnosti.
Lineární PEG- IFN alfa-2b má molekulovou hmotnost 12 kD a eliminuje se především ledvinami. Plazmatický poločas je 30,7 hodiny, maximální plazmatické koncentrace je dosaženo za 8-12 hodin po podání a tato koncentrace se udržuje 48-72 hodin.
Kombinace PEG-IFN a ribavirinu je v současnosti nejúčinnějším způsobem léčby nemocných s chronickou VH C. Setrvalé virologické odpovědi se dosahuje u 50-60 % léčených, což je významně více než při léčbě „klasickým“ alfa-IFN a ribavirinem (30-40 %).

Aktivní a pasivní imunizace

Není v současnosti možná. Především extrémní genetická variabilita viru zatím zabraňuje snahám o vytvoření vakcíny nebo hyperimunního imunoglobulinu.

Hlavní možnosti praktického lékaře při vyhledávání nemocných s chronickými virovými hepatitidami B a C

V této situaci je úloha praktického lékaře nezastupitelná, protože v drtivé většině případů je v prvním kontaktu s nemocným s chronickou VH. Naprostá většina případů chronických hepatitid B a C je klinicky zcela němá, nebo se projevuje jen nespecifickými příznaky jako jsou únava, nevýrazné tlaky v oblasti jater, zažívací potíže apod. Proto je chronická VH většinou zachycena náhodně, při odběru krve z důvodů preventivních nebo při podezření na jinou diagnózu.
Prvním krokem vedoucím k diagnostikování chronické VH je většinou objevení zvýšené aktivity aminotransferáz – ALT a AST (aspartátaminotransferáza). Na tomto místě je třeba připomenout, že většina nemocných s chronickými hepatitidami nemá výrazně zvýšené hodnot ALT a AST, ale nejčastější je zvýšení na dvoj- až pětinásobek horní hranice normy. Toto platí zejména pro chronickou VH C, kde výraznější elevace aminotransferáz je poměrně vzácná. V žádném případě neplatí ve všech případech úměra – čím vyšší aktivita ALT, tím závažnější jaterní onemocnění a naopak. Zejména u chronické VH C nejsou výjimkou pacienti s trvale normálními nebo jen minimálně zvýšenými hodnotami ALT a AST a výrazným histologickým nálezem - aktivitou i pokročilostí hepatitidy. Proto nejsou správná schémata, která posuzují závažnost chronické hepatitidy jen podle aktivity ALT, se kterými se často v praxi setkáváme například ve snaze „standardizovat“ posudkové závěry. Ke skutečně objektivnímu posouzení závažnosti hepatitidy je nutné pacienta sledovat řadu měsíců, při tom doplňovat množství dalších vyšetření laboratorních (sérologických, biochemických, hematologických) a zobrazovacích (především ultrazvuk). Ve většině případů se přitom nevyhneme ani jaterní biopsii a histologickému vyšetření získaného vzorku jaterní tkáně.

Hlavní úkoly praktických lékařů při „odhalování“ nemocných s chronickými hepatitidami B a C lze shrnout do těchto bodů:

1. Při zachycení zvýšené aktivity ALT (nebo AST) odebrat nejen HBsAg, což se v praxi většinou děje, ale i protilátky anti-HCV.
2. U epidemiologicky rizikových pacientů – narkomanů, tetovaných, po výkonu trestu, s piercingem, s operačními zákroky či transfuzemi v anamnéze – odebrat HBsAg a anti-HCV vždy (i při normální aktivitě ALT, AST).
3. Nezařadit pacienta předčasně do nějaké „diagnostické škatulky“ a dále nepátrat po jiné diagnóze. Typický příklad: alkoholik nebo obézní člověk má vyšší aktivitu ALT - stanoví se diagnóza jaterní steatóza, která je samozřejmě většinou správná, ale o možnosti existence současně probíhajících chronických virových hepatitid se již neuvažuje.
4. Velmi nešťastná je současná „móda“ vyšetřovat přítomnost protilátek proti viru Epsteina-Barrové (EBV) a cytomegaloviru (CMV) u všech laboratorních lézí jaterních, při chronické únavě, subfebriliích, uzlinovém syndromu apod. Výsledky těchto vyšetření jsou často chybně interpretovány. Je třeba připomenout, že pozitivita anamnestických protilátek (anti-VCA IgG a anti-EBNA-IgG u EBV a anti-CMV IgG) je v dospělosti normálním nálezem a nemá žádný klinický význam. Při průkazu těchto protilátek je špatná formulace, že pacient „přechodil infekční mononukleózu“, protože infekční mononukleóza je klinickým projevem jen části primoinfekcí EBV, a to většinou ve školním věku a při dospívání, zatímco u malých dětí probíhá primoinfekce většinou klinicky méně vyhraněně – jako akutní infekt dýchacích cest, přechodné zduření uzlin, horečnatý infekt apod. úsměv na rtech specialistů vyvolává pacient starší čtyřiceti let, který je odeslán s diagnózou infekční mononukleóza. Na toto onemocnění je totiž potřeba myslet skutečně vážně jen u osob do 25, maximálně 30 let věku. První kontakt s EBV ve vyšším věku by v našich podmínkách byl skutečně raritní. Nejčastějším diagnostickým problémem je současný průkaz anamnestických protilátek (viz výše) a protilátek, které by mohly ukazovat na aktivní infekci – anti-VCA IgM a anti-CMV IgM). Současná pozitivita IgG i IgM protilátek se často v praxi interpretuje jako „reaktivace“ chronické EBV či CMV infekce a vysvětlují se jí nejrůznější klinické a laboratorní nálezy – zvýšené jaterní testy, vysoká sedimentace, teploty, uzlinový syndrom, únava apod. Podle názoru většiny autorit však nelze tímto laboratorním nálezem samotným vysvětlit žádný z výše uvedených příznaků a je třeba tento nález hodnotit s maximální opatrností, aby nedošlo k zamaskování závažnějších příčin, které tyto běžné příznaky vyvolávají, tedy i chronických virových hepatitid.
5. při zjištění pozitivity HBsAg nebo anti- HCV je nutné odeslat pacienta ke specialistovi – hepatologovi, který doplní další vyšetření a podle jejich výsledků rozhodne o antivirové terapii. Samozřejmě pokud nejsou tato vyšetření běžně dostupná, což v současnosti nepředpokládáme, je možné „podezřelého“ pacienta odeslat jen na základě podezření na chronickou hepatitidu B nebo C.

Spolupráce praktika a hepatologa při léčbě nemocných s chronickými virovými hepatitidami B a C

Tato spolupráce je nutností, protože léčba je v podstatě vždy ambulantní a pacienti často bydlí desítky kilometrů od hepatologických center a není proto možné vždy zajistit stálý kontakt hepatologa s pacientem. Hospitalizace je nutná při léčbě je výjimečně, pokud dojde k závažným nežádoucím účinkům léčby, které není možném zvládnout častější frekvencí ambulantních kontrol. Léčba alfa-IFN je provázena řadou nežádoucích účinků, které jsou jednak pacientem subjektivně nepříjemně vnímány, jednak vedou k poměrně závažným laboratorním, někdy i klinickým projevům, které mohou v ojedinělých případech i ohrožovat život nemocného. Nejčastější klinické a laboratorní nežádoucí účinky léčby jsou uvedeny v tabulkách číslo 5 a 6. Proto jsou nutné pravidelné klinické a laboratorní kontroly nemocného během celé léčby. V prvních dvou měsících léčby jsou nutné návštěvy nemocného u lékaře každých 14 dní, potom zpravidla každé 4 týdny.
Léčba chronické VH B lamivudinem je naproti tomu velmi bezpečná a není provázena prakticky žádnými nežádoucími projevy. Proto jsou možné kontroly v delších intervalech hned od počátku léčby – zpravidla každé 2-3 měsíce. Délky léčby však není zatím jednoznačně stanovena. Při infekci HBeAg pozitivním typem viru má trvat do vymizení HBeAg a objevení protilátek anti-HBe, tedy to tzv. sérokonverze v HBeAg-systému, která se bere i u léčby alfa-IFN jako projev úspěšné terapie. Při infekci HBeAg-mínus mutantním virem trvá léčba do vymizení HBsAg ze séra, nejméně však 1 rok. Pokud by nebyly splněny výše uvedené předpoklady před ukončením léčby, je relaps onemocnění v horizontu týdnů až měsíců nevyhnutelný. Kontroly pokračují i po skončení léčby (nejméně 1 rok), aby se dal posoudit setrvalý efekt terapie.

Hlavní možnosti spolupráce praktika a hepatologa při léčbě chronických virových hepatitid:

1. Zachycování a léčba nežádoucích účinků.
2. Motivace pacienta k zahájení léčby a k jejímu dokončení.
3. V případě velké vzdálenosti bydliště pacienta od hepatologického centra je velkou pomocí možnost střídání míst laboratorních a klinických kontrol v místě bydliště a u hepatologa, s následnou telefonickou či internetovou komunikací praktika a specialistu o výsledcích laboratorních kontrol, klinickém stavu a nežádoucích účincích léčby. Na základě poskytnutých údajů může potom hepatolog doporučit eventuální změny dávkování, léčbu nežádoucích účinků, dočasné přerušení či definitivní ukončení léčby. Zvláště cenná je tato pomoc, pokud se jedná o omezeně pohyblivého pacienta. Běžné laboratorní kontroly během léčby nejsou příliš obsáhlé ani finančně nákladné. Jedná se ve většině případů jen o krevní obraz a běžná biochemická vyšetření – vždy bilirubin, ALT, AST, někdy i albumin, kreatinin či kyselinu močovou. Náročnější vyšetření, zejména virologická, je vhodné provádět vždy v jedné laboratoři, tedy v hepatologickém centru.
4. Velmi častým problémem je i posudková problematika u nemocných s chronickými virovými hepatitidami B a C během antivirové léčby. Nelze vůbec dopředu předpovědět, jak bude konkrétní pacient léčbu tolerovat. Existují obrovské rozdíly v toleranci léčby alfa-IFN mezi různými lidmi a vůbec nezávisejí na věku, pohlaví, pokročilosti jaterního procesu a často ani na výsledcích laboratorních vyšetření. Někteří pacienti tvrdí, že neměli „chřipkové“ příznaky (horečky, únavu, bolesti hlavy a kloubů) ani po první dávce alfa-IFN, ti ale většinou pravděpodobně disimulují. Nejběžnější situací je maximum potíží po první dávce alfa-IFN, eventuálně v průběhu prvních 14 dní či 1 měsíce, a postupný pokles intenzity nežádoucích účinků léčby na snesitelnou úroveň v následujícím období. Někdy snad je potom možná i úplná absence potíží. Menší část léčených udává stejně výrazné potíže po celou dobu léčby. Výjimkou není ani výrazné zhoršení tolerance léčby po té, co již byl pacient několik měsíců zcela bez obtíží, nebo jen s minimálními problémy. Možnost existence těchto rozdílných situací vyvolává někdy rozpaky, co se týče pracovní neschopnosti během léčby. Někteří nemocní vůbec nepřerušují svou pracovní činnost, a to někdy extrémně fyzicky i psychicky namáhavou, jiní tvrdí, že nemohou během léčby vykonávat ani relativně lehkou a bezproblémovou práci. Jak již bylo uvedeno výše, není žádná možnost, jak jejich subjektivní potíže objektivizovat, proto je potřeba nemocným jejich potíže spíše věřit, než se domnívat, že jde o účelové jednání. Je ovšem jasné, že pacienty udávaná schopnost či neschopnost vykonávat svou práci závisí také, možná především, na osobnosti nemocného a na tom, v jaké pozici se v zaměstnání nachází a jaké jsou rozdíly mezi jeho běžným výdělkem a nemocenskými dávkami. V praxi je běžná pracovní neschopnost během prvních 2 až 4 týdnů léčby, ale není výjimkou trvání neschopnosti po celou dobu léčby. Poměrně významná část pacientů s chronickými VH B a C je také v částečném nebo plném invalidním důchodu.
5. Většina specialistů si nechává pacienty v péči i po skončení jejich léčby a následného období, kdy se rozhoduje o konečném efektu léčebného úsilí. V případě neúspěchu léčby je to pochopitelné, protože je někdy možné indikovat jinou terapii. U chronické VH B se přechází po neúspěšné léčbě alfa-IFN na dlouhodobou léčbu lamivudinem. Navíc probíhá celosvětově, i v České republice, řada klinických studií s novými preparáty, které mohou být u části nemocných účinné. Opomenout nelze ani fakt, že u chronické VH B existuje i poměrně významná možnost vzniku spontánní remise onemocnění se sérokonverzí HBeAg/anti-HBe a normalizací aktivity ALT. U chronické VH C se u pacientů relabujích po léčbě alfa-IFN a ribavirinem přechází na kombinaci PEG-IFN a ribavirinu. Stejný postup je i u těch, kteří na původní léčbu vůbec neodpověděli – non-responderů. Pokud není zatím jiná možnost léčby dostupná, může specialista lépe posoudit progresi choroby a zavčas indikovat transplantaci jater. Pokud byla léčba úspěšná, postupně se prodlužují intervaly kontrol na konečné 1 a 2 návštěvy ročně. Není vhodné pustit ani v tomto případě pacienta úplně ze zřetele, protože názory na možnost úplného a trvalého vyléčení z virových infekcí se vyvíjejí a nové poznatky jsou spíše pro pacienty nepříznivé. Podle současných poznatků není například možná úplná eliminace virové infekce u VH B, ale spontánně či léčbou vzniká pouze remise onemocnění, která je sice často mnohaletá nebo doživotní, ale kdykoliv může dojít k akutní reaktivaci infekce – účinkem imunosupresivní terapie nebo i bez patrných vyvolávajících příčin. Podobně se v minulosti předpokládalo, že nutnou podmínkou množení HBV je přítomnost HBeAg v séru. Po objevení existence HBeAg-mínus mutanty se ukázalo, že tomu tak vždy není. Až po zavedení průkazu nukleové kyseliny viru (HBV DNA) do praxe se ukázalo, že část pacientů, u kterých po léčbě alfa-IFN došlo k vymizení HBeAg a objevení protilátek anti-HBe, není v remisi, ale převládla u nich infekce HBeAg-mínus mutantním virem. V současnosti nevíme, zda jsou dosud používané testy na průkaz HCV RNA v séru dostatečné citlivé pro zachycení nízké úrovně virové replikace, a zda po zavedení citlivějších testů do praxe neuvidíme, že jsme léčbou virovou infekci sice významně potlačili, ale zcela neeradikovali. Všechny uvedené informace jsou dostatečným argumentem, proč by měl pacient i po skončení antivirové léčby, podle současných kritérií úspěšné i neúspěšné, zůstat v kontaktu se specialistou. Je samozřejmě možné střídat kontroly u praktika a hepatologa, ale alespoň minimální kontakt s odborníkem by měl být zachován.

Závěr

Dokud nebude proočkována významná část naší populace proti infekci virem hepatitidy B, nebudeme moci říci, že máme toto onemocnění plně pod kontrolou. Současná příznivá situace ve výskytu tohoto onemocnění se může velmi rychle zvrhnout, pokud dojde k vytvoření nějakého epidemiologicky závažného zdroje infekce. Protože migrace obyvatelstva ze zemí, kde je VH B běžnou infekcí, bude narůstat i k nám, je toto v dohledné době možné.
Možnost vakcinace proti VH C je zatím v nedohlednu, proto je i v nedohlednu možný rozsah epidemie tohoto onemocnění v budoucnosti. Vzhledem k převážně asymptomatickému průběhu hepatitidy C je velmi pravděpodobné, že většina lidí chronicky infikovaných HCV je dosud v naší populaci neobjevena. Ve všech rozvinutých státech světa se jaterní cirhóza vzniklá na podkladě chronické VHC stává hlavní indikací k transplantacím jater. Podobně i hepatocelulární karcinom vzniká převážně u osob chronicky infikovaných HCV. Toto ukazuje na mimořádnost „zákeřnost“ chronické VH C, která „nebolí“, léta svého hostitele nijak neomezuje, většinou se nijak neprojevuje, lidé se jí tak nebojí jako rakoviny, AIDS či infarktu, ale přesto zabíjí významnou část infikovaných lidí stejně spolehlivě jako ty nejobávanější choroby. Proto stojí zato, věnovat úsilí odhalování této choroby, pokud ještě není příliš pokročilá a je nyní již relativně úspěšně léčitelná. A v tomto procesu je role praktického lékaře nezastupitelná.

Tabulka číslo 1: Rozdělení virových hepatitid podle způsobu přenosu infekce

Enterálně přenosné	Parenterálně přenosné
VH A	VH B
VH E	VH C
	VH D
	VH G

Tabulka číslo 2: Hlášené případy virových hepatitid v České republice v letech 1997-2001 (zdroj Zprávy Centra epidemiologie a mikrobiologie SZú Praha)

	1997	1998	1999	2000	2001
VH A	1 195	904	933	614	325
VH B	564	575	636	604	457
VH C	273	448	634	637	798

Tabulka číslo 3: Kontraindikace alfa-interferonu

Absolutní

psychózy a těžké deprese (i v anamnéze)

těžká neutropenie a/nebo trombocytopenie

orgánové transplantace (kromě jater)

symptomatická onemocnění srdce

dekompenzovaná cirhóza

epilepsie

Relativní

dekompenzovaný diabetes

autoimunitní choroby – zejména thyreoiditis

Tabulka číslo 4: Kontraindikace ribavirinu

Absolutní

renální selhání v konečném stadiu

anémie

hemoglobinopatie

těžká srdeční onemocnění (ICHS, arytmie)

těhotenství (antikoncepce i mužů ještě 6 měsíců po léčbě)

Relativní

nekontrolovaná arteriální hypertenze

vyšší věk – individuálně posuzovat

Tabulka číslo 5: Nejčastější nežádoucí účinky léčby alfa-interferonem a ribavirinem - klinické

chřipkové příznaky

gastrointestinální projevy (nauzea, průjem, hubnutí)

poruchy nálady (melancholie, úzkost, deprese, předrážděnost)

zvýšené padání vlasů

kašel, afty v dutině ústní (vliv ribavirinu)

zhoršení stávajících kožních chorob (ekzém, lupénka), svědění kůže, zarudnutí po vpiších alfa-IFN

dysfunkce štítnice

kardiální dekompenzace (vlivem anémie – ribavirin)

Tabulka číslo 6: Nejčastější nežádoucí účinky léčby alfa-IFN a ribavirinem - laboratorní

leukopenie a neutropenie

anémie (vliv ribavirinu)

trombocytopenie

retence dusíkatých látek (vzácně)

abnormality TSH, objevení protilátek proti štítnici

Hormonální antikoncepce:
Genetický test rizikových mutací
Rezervace termínu odběru

Vyšetření proPSA:
Vysoce citlivý, neinvazivní způsob vyšetření rizika karcinomu prostaty při zvýšených hodnotách PSA

Informace