Screening vrozených vývojových vad plodu
Screening je systematická aplikace určitého diagnostického testu pro danou populaci tak, aby s dostatečnou mírou přesnosti identifikoval jedince se zvýšeným rizikem pro zkoumané onemocnění, které lze posléze eliminovat souborem preventivních opatření.
V oblasti prenatální diagnostiky vrozených vývojových vad (VVV) jde o těhotné, kterým bychom měli nabídnout dostupnou formu vyšetření, jenž by určilo, zda-li se plod v děloze vyvíjí fyziologicky či nikoliv.
Vzhledem k tomu, že existuje více jak tři tisíce typů vrozených defektů, je nutno metodami sekundární prevence zasáhnout u těch, které se vyskytují s relativně vysokou frekvencí.
Mezi tyto relativně časté počítáme chromozomální numerické aberace jako je např. Downův syndrom (trisomie 21. chromozomu – viz obr. č. 1), Edwardsův syndrom (trisomie 18. chromozomu), či některé další patologické stavy (karyotyp 45, X0, trisomie 13. chromozomu, triploidie apod.). Uvedené chromozomální defekty vážně narušují fyziologický vývoj postižených jedinců, způsobují četné vrozené defekty, mentálně handicapují a mohou výrazně omezit délku postnatálního života.
Obr. č. 1 – Karyotyp plodu postiženého Downovým syndromem – trizomií 21. chromozomu
Jak lze tato vážná onemocnění plodu detekovat již v průběhu gravidity?
Je obecně známou skutečností, že zvýšené riziko pro chromozomální numerické aberace mají těhotné s vyšším věkem. Statisticky významně se toto riziko zvyšuje nad 35 let. Viz obr. č. 2.
Obr. č. 2 – Závislost rizika chromozomálních aberací plodu na mateřském věku
Proto je ženám starším 35 let nabídnuto genetické vyšetření, kterým lze chromozomální defekt odhalit. Jde o odběr tkáně choriových klků (CVS) v první třetině těhotenství, odběr plodové vody, či fetální krve ve druhé třetině gravidity.
U mladších těhotných, které v době porodu dítěte nedosáhnou 35 let, stanovíme výši individuálního rizika. Určení hodnoty výsledného rizika se odvíjí právě od screeningových metod prenatální diagnostiky.
Podstatná jsou tato vyšetření:
1/ biochemická analýza vzorku mateřského krevního séra
2/ ultrazvukové vyšetření (UZ) plodu v průběhu těhotenství
Ad 1/:
Ve druhé polovině 80.let se zjistilo, že matky, které nosí plod s Downovým syndromem, mají odchylné hodnoty některých látek v krvi. Jde především o stanovení tzv. alfa 1 fetoproteinu (AFP) a choriogonadotropinu (hCG). Obecně lze říci, že v krevním séru matek se syndromem Down, je u plodu ve druhém trimestru těhotenství hladina AFP asi o 25 % snížená proti střední hodnotě (medián 1.00), zatímco hladina HCG je téměř dvakrát vyšší. K přesnějšímu určení výsledného rizika slouží stanovení některých dalších látek, které činí tuto záchytnou metodu citlivější (jde např. o nekonjugovaný estriol uE3, či specifický protein SP1). Počítačové programy, které pomáhají vypočítat individuální riziko pro každou těhotnou, pracují, kromě uvedených hodnot s těmito dalšími vstupními daty: věk těhotné, váha, stáří těhotenství v týdnech (dle přesného měření pomocí ultrazvuku), event. údaje z minulých těhotenství. Tímto postupem lze s vyšší přesností vypočítat finální riziko chromozomálních aberací plodu (Downův syndrom, ev. Edwardsův syndrom) pro každou gravidní a pokud výsledek přesáhne únosnou mez (“cut-off value“) - např. 1:280 - je těhotné nabídnut diagnostický postup, který jednoznačně určí, zda-li počet chromozomů v buněčných jádrech plodu je správný (CVS, amniocentéza, kordocentéza). Viz obr. č. 3
Obr. č. 3 – Schéma provedení transabdominální amniocentézy
Biochemická analýza mateřského séra má dále význam pro diagnostiku poruch vývoje plodu, spočívající v chybném uzavření tzv. neurální trubice (NTD), či defektu přední stěny břišní. Atypickou distribuci výsledku AFP nacházíme také u plodů, které jsou ohroženy potratem, či předčasným porodem.
Je obecnou snahou přesunout těžiště uvedených diagnostických metod již do prvního trimestru těhotenství. Výzkum tohoto období nitroděložního vývoje plodu prokázal, že v krvi těhotné lze stanovit hladiny dalších biochemických markerů, které mají vysokou citlivost pro záchyt chromozomálních aberací. Jsou to především dvě látky: protein PAPP A (pregnancy associated plasma protein A) a tzv. volná beta podjednotka choriogonadotropinu (free beta-hCG). U plodu postiženého Downovým syndromem je hladina sérového PAPP A významně snížená, zatímco hladina free beta-hCG zvýšená.
Ad 2/:
Pomocí ultrazvuku můžeme diagnostikovat v těhotenství některé závažné vrozené vývojové vady plodu. V tomto smyslu hovoříme o průkazu tzv. velkých malformací jakými je např. acranius – chybění lebního krytu hlavičky, spina bifida – rozštěp páteře, hydrocephalus, srdeční defekty, omphalocele – výhřez nitrobřišních orgánů mimo dutinu břišní apod.
UZ nám ale pomáhá také při průkazu tzv. nepřímých známek VVV plodu jako jsou omezená pohyblivost, odchylné množství plod. vody, abnormní indexy průtokových křivek některých velkých cév apod.
Centra prenatální diagnostiky se zabývají průkazem specifických UZ fetálních markerů, které se mohou u plodů s chromozomálními odchylkami, či některými genetickými syndromy vyskytnout.
Mezi 10. až 14. týdnem těhotenství hrají mezi těmito odchylkami prim především dva UZ markery:
- Jde o měření tloušťky prosáknutí kožní řasy v oblasti zátylku plodu - “nuchal translucency – NT“. šířku této vrstvy v milimetrech vztahujeme k naměřené hodnotě temeno-kostrční délky plodu (CRL). Je spolehlivě dokázáno, že plody postižené chromozomálními aberacemi stejně jako mnohé genetické syndromy mají vyšší NT.
- Druhým významným UZ markerem je detekce nosní kůstky při zobrazení profilu. U významné části plodů postižených Downovým syndromem nebo dalšími genetickými abnormalitami struktura kosti chybí.
Obr. č. 4 ukazuje UZ zobrazení profilu plodu, které umožňuje jak správné měření NT tak i detekci nosní kůstky. Je nutno pracovat s velkým zvětšením, které přitom zachová patřičnou hloubku ostrosti.
Obr. č. 4 – Měření NT je vymezeno dvěma křížky, strukturu nosní kůstky ukazuje šipka
Obr. č. 5 shrnuje postup, který nabízí těhotným naše centrum:
Obr. č. 5 – Kombinovaný screening I. trimestru
Také ve druhém trimestru – mezi 15. – 22. týdnem těhotenství - existuje soubor UZ minor-markerů, které pomáhají určit výsledné riziko pro každou těhotnou. Jsou to kromě “ prosáknutí zátylku” např : zkrácená délka stehenní, či pažní kosti, zvýšená UZ odrazivost od střevních kliček, rozšíření dutého systému ledvin, abnormální profil, srdeční defekty, odchylné postavení prstů a další.
Uvedené klinické testy slouží k prevenci vrozených vývojových vad plodu a představují dnes efektivní složku prenatální péče o těhotnou populaci.
MUDr. Petr Polák, CSc
PREDIKO s.r.o., Zlín